Progeria: ความหวังสำหรับเด็กซึ่งยุคของร่างกายเร็วเกินไป - สุขภาพเด็ก -

FRIDAY, 1 มีนาคม 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny มีอายุ 42 เดือน เธออาจจะไม่ถึง 13 เธอมี Hutchinson-Gilford progeria syndrome, progeria สั้น ๆ มันอายุเด็กอย่างรวดเร็ว เด็กอายุน้อยกว่า 10 ปีอาจมีหลอดเลือดแดงของเด็กอายุ 60 ปี

เด็กที่เป็นโรคมีประโยชน์ต่อร่างกายเกิดขึ้นได้เมื่อเกิดและการพัฒนาด้านความรู้ความเข้าใจเป็นเรื่องปกติ แต่ในช่วง 2 ปีแรกของการเกิดอาการทางร่างกายจะปรากฏชัด - การเจริญเติบโตที่ไม่ดี (คนที่โตเต็มที่สามารถเข้าถึงได้เพียง 26 ถึง 33 ปอนด์) การแข็งตัวของผิวการหดเกร็งของร่างกายการสูญเสียไขมันในร่างกายความผิดปกติทางทันตกรรมปัญหาผมร่วงโรคกระดูกพรุนและหลอดเลือด เกือบทุกคนที่ได้รับผลกระทบในที่สุดเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดสมองหรือโรคหลอดเลือดสมอง

ไม่มีการรักษาที่เป็นที่รู้จัก แต่เมื่อเร็ว ๆ นี้รายงานผลการทดลองยาเสพติดระยะที่สองชี้ให้เห็นว่าอาจเป็นไปได้ที่จะบรรเทาผลกระทบบางส่วนของโรคที่หายากนี้ซึ่งส่งผลให้เกิดความตายที่อายุเฉลี่ย 13 แต่ผลกระทบทางคลินิกที่ดีที่สุดของยาเสพติดยังไม่ชัดเจน

การทดลองนี้เกี่ยวข้องกับ lonafarnib ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการส่งผ่าน farnesyltransferase (FTI) ที่มุ่งเป้าไปที่ทางเดินที่นำไปสู่การกลายพันธุ์โปรตีนที่เรียกว่า progerin ในเซลล์ของผู้ป่วยที่มี progeria การรักษาเป็นเวลา 2 ปีมีผลทำให้น้ำหนักกระดูกโครงสร้างได้ยินและความแข็งของเส้นเลือด เด็กทั้ง 25 คนที่ได้รับการทดลองเสร็จสมบูรณ์ในพื้นที่อย่างน้อย 1 แห่ง

มาตรการหลายอย่างไม่ดีขึ้น แต่อย่างใดและยังคงต้องทราบว่าการเปลี่ยนแปลงนี้จะส่งผลให้มีชีวิตรอดเป็นเวลานานซึ่งไม่สามารถประเมินได้ในกรณีดังกล่าว Leslie Gordon, MD, MPH, บอสตันเด็กโรงพยาบาลและ Harvard Medical School ผู้เขียนนำรายงานตีพิมพ์ใน รายงานการประชุมของ National Academy of Sciences ในเดือนกันยายน

"เพราะฉะนั้นเราก็ยังคงมีงานที่เราทำอยู่" นางกล่าวในการให้สัมภาษณ์กับ MedPage Today

แต่เธอเสริมว่า "สิ่งที่น่าอัศจรรย์ก็คือเราหาอะไรที่ทำให้ เราไม่เคยรู้เลยว่าเราสามารถทำแบบนั้นได้ แต่การรักษาก็ไม่ใช่วิธีรักษาและเราจำเป็นต้องค้นหาวิธีการรักษาเพิ่มเติมจนกว่าเราจะได้รับการรักษา "

Progeria คืออะไร

Progeria, ซึ่งเกิดขึ้นในหนึ่งในทุกๆ 4 ถึง 8 ล้านคนเกิดเป็นลักษณะที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วในกลุ่มเด็กที่ได้รับผลกระทบ กอร์ดอนยังดำรงตำแหน่งในมหาวิทยาลัยบราวน์และโรงพยาบาลเด็กฮาสโบรในพรอวิเดนซ์เมื่อเดือนพฤศจิกายนที่ผ่านมามีเด็กเพียง 90 คนที่รู้จักกันดี Progeria Research Foundation (PRF) เปิดเผยว่าเด็ก ๆ ทั่วโลกประมาณ 200 ถึง 250 คนได้รับเชื้อโรคนี้ในเวลาใดก็ตาม กอร์ดอนก่อตั้งมูลนิธิ PRF ในปีพ. ศ. 2542 พร้อมกับสามีของเธอ Scott Berns, MD, MPH, แพทย์และบุคลากรฉุกเฉินของเด็กที่ Brown University หลังจากที่ลูกชายของพวกเขา Sam ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคแล้ว Zoey Penny แรกพบสัญญาณของโรค - - ความแข็งบนหน้าท้องของเธอ - เมื่ออายุเพียง 5 สัปดาห์ พ่อแม่กุมารแพทย์และพ่อแม่ของ Zoey - Laura และ Ian Penny - ไม่คิดมาก แต่ 3 สัปดาห์ต่อมา Zoey เข้าห้องฉุกเฉินที่ New York - Presbyterian Hospital เนื่องจากอาการบวมที่ขา กุมารแพทย์สงสัยไตหรือความล้มเหลวของตับ

การทดสอบเบื้องต้นเริ่มกลับมาเป็นลบในปัญหารุนแรงและในอีก 2-3 เดือนข้างหน้า Zoey ได้รับการทดสอบเป็นจำนวนมากโดยผู้เชี่ยวชาญหลายคน เมื่อ Zoey อายุได้ 5 เดือน Laura ได้รับโทรศัพท์จากนักพันธุศาสตร์ผู้ซึ่งได้รับการวินิจฉัยและข้อมูลเกี่ยวกับอายุขัยเฉลี่ยของผู้ป่วย เธอรู้สึกทึ่งกับข่าวนี้

"ฉันไม่รู้ฉันคิดว่าฉันโกรธนักพันธุศาสตร์มาก" เธอบอก

MedPage Today

การวินิจฉัยที่ชัดเจนของ Zoey ได้ถูกค้นพบโดยค้นพบเมื่อประมาณทศวรรษที่ผ่านมา ในปี 2546 นักวิจัยจาก PRF's Genetics Consortium รวมทั้งกอร์ดอนและนักเขียนอาวุโส Francis Collins , MD, PhD, ผู้อำนวยการ NIH รายงานว่า Nature

ได้ระบุสาเหตุที่แท้จริงของ progeria - การกลายพันธุ์แบบ de novo ในยีน LA (

LMNA ) ซึ่งทำหน้าที่เข้ารหัสโปรตีนสองชนิดคือ prelamin A และ lamin C. ภายใต้สถานการณ์ปกติ prelamin A จะผ่านกรรมวิธีเข้าสู่ lamin an A, โปรตีนโครงสร้างนิวเคลียร์ อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยที่เป็น progeria กลุ่ม lipnesyl ซึ่งปกติจะถูกตัดออกระหว่างกระบวนการดังกล่าวจะไม่ถูกลบออกส่งผลให้มี progerin ซึ่งเป็นรูปแบบของ prelamin A ซึ่งเป็นสาเหตุของอาการทางร่างกายหลาย ๆ ชนิด ขณะนี้ยังไม่มีการอนุมัติ การรักษาสำหรับ progeria แต่ผู้ป่วย - รวมทั้ง Zoey ที่มีน้ำหนักเพียง 16 ปอนด์ - ได้รับฮอร์โมนการเจริญเติบโตของมนุษย์ทุกวัน Zoey ยังได้รับการบำบัดทางกายภาพสัปดาห์ละสองครั้งเพื่อช่วยในเรื่องความกระชับของผิวและข้อต่อของเธอตามที่ Laura Penny ซึ่งครอบครัวของเขาได้เริ่มต้นทีม Zoey ซึ่งเป็นบทการระดมทุนของ PRF ของ New Jersey หลังจากเรียนรู้เรื่องการวินิจฉัย ปู่ของ Zoey, John Marozzi, นั่งอยู่ในคณะกรรมการบริหารของมูลนิธิ การค้นพบการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคได้อนุญาตให้มีการวิจัยเกี่ยวกับการบำบัดที่อาจเกิดขึ้นเพื่อดำเนินการต่อ การทดลอง lonafarnib เป็นช่องทางหนึ่งในการวิจัย

FTI Approach

FTIs เช่น lonafarnib ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อรักษามะเร็งที่เกิดจากการกลายพันธุ์ใน Ras ซึ่งเป็นหนึ่งในหลายร้อยโปรตีนที่มีกลุ่ม farnesyl lipid Progeria นักวิจัยคิดว่ายานี้อาจช่วยให้เด็ก ๆ ได้รับโรคได้หากสามารถลดระดับของ progerin ได้

การทดสอบทางคลินิกในการเพาะเลี้ยงเซลล์และโมเดลเมาส์สนับสนุนแนวคิดดังกล่าวเนื่องจากการรักษาด้วย FTI ช่วยปรับปรุงข้อบกพร่องของระบบหัวใจและหลอดเลือดแร่กระดูกและน้ำหนัก ความอยู่รอดที่เพิ่มขึ้นในสัตว์

ผลลัพธ์ที่น่าหวังเหล่านี้เป็นรากฐานสำหรับการทดลอง PRF ที่นำโดยกอร์ดอนและเพื่อนร่วมงานที่โรงพยาบาลเด็กบอสตัน การทดลองนี้เกี่ยวข้องกับเด็ก 26 คนที่มีรูปแบบคลาสสิกของ progeria เด็กคนหนึ่งตาย 5 เดือนในการทดลองจากโรคหลอดเลือดสมอง; ผลการทดลองครั้งสุดท้ายมีให้สำหรับเด็ก 25 คนคิดเป็นสามในสี่ของกรณีที่รู้จักกันดี (และ 13% ของกรณีทั่วโลกโดยรวมที่ประมาณ) ในช่วงเริ่มต้นของการศึกษา

เด็กทุกคนได้รับ lonafarnib รับประทานวันละสองครั้งเป็นเวลาอย่างน้อย 2 ปี. ไม่มีกลุ่มควบคุมและผลการรักษาของเด็กแต่ละคนได้รับการเปรียบเทียบกับมาตรการก่อนการไต่สวน

ผลลัพธ์หลักคือการเปลี่ยนแปลงอัตราการเพิ่มน้ำหนักตัว เด็กจำนวนเก้าคนมีอัตราการเพิ่มน้ำหนักเพิ่มขึ้นมากกว่า 50% ซึ่งเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของกล้ามเนื้อและมวลกระดูก อีกหกคนมีอัตราการเพิ่มน้ำหนักลดลงอย่างน้อย 50% และยังคงมีเสถียรภาพ 10 ราย ผู้ป่วยทุกรายยังคงมีอัตราการเพิ่มน้ำหนักที่ต่ำกว่าปกติ

มีผลดีเช่นกันซึ่ง ได้แก่ การรับรู้เกี่ยวกับการรับรู้ทางประสาทหู, ความแข็งของโครงกระดูก, ความตึงเครียดของหลอดเลือดแดงในหลอดเลือดแดงและความแข็งของเส้นเลือด

กอร์ดอนตั้งข้อสังเกตว่าที่ระดับพื้นฐานความเร็วของคลื่นชีพจรค่ามัธยฐาน (การวัดความตึงของเส้นเลือด) ในกลุ่มเด็ก ๆ นั้นใกล้เคียงกับที่พบในบุคคลที่อายุ 60 ปี เมื่อสิ้นสุดการทดลองค่ามัธยฐานก็ใกล้เคียงกับที่พบในบุคคลที่มีอายุ 40 ปี

แต่ตัวแปรที่สำคัญหลายประการ ได้แก่ ผลการตรวจอัลตราซาวนด์ของคลื่นไฟฟ้าหัวใจและคลื่นสมองข้อต่อร่วมกันความผิดปกติทางทันตกรรมระดับไขมันในเนื้อเยื่อไขมันต่ำ ความต้านทานต่ออินซูลินและการเจริญเติบโตของเส้นผม - ไม่เปลี่ยนแปลง

Gordon ยอมรับว่าควรติดตามระยะยาวเพื่อดูว่าการรักษา lonafarnib มีผลต่อการมีชีวิตอยู่รอด

ไม่คิดว่าแนวทาง FTI มีแนวโน้มที่จะให้ผลประโยชน์ทางคลินิกที่มีนัยสำคัญสำหรับผู้ป่วยในกลุ่ม progeria

"โดยทั่วไปแล้วเราไม่เชื่อว่ายาเหล่านี้จะเป็นก้าวย่างสำคัญไปข้างหน้า" Stephen Young, MD จาก University of California Los Angeles ผู้ซึ่งเข้ามามีส่วนร่วมในงานวิจัยด้าน preclinical กับ FTIs และผู้ร่วมเขียนบทความเรื่อง

Science Translational Medicine

ปัญหาหนึ่งในการใช้ FTIs คือมีผลต่อโปรตีนหลายร้อยชนิดในร่างกายที่มีกลุ่ม farnesyl lipid เพิ่มขึ้นโดย farnesyltransferase ไม่ใช่แค่ prelamin A Young บอก MedPage Today ยังไม่ชัดเจนว่าผลกระทบที่ขาดความจำเพาะอาจมีได้อย่างไร นอกจากนี้ FTI ยังไม่ค่อยมีประสิทธิภาพในการยับยั้งการยึดติดของกลุ่ม farnesyl เขากล่าวเสริมอีกว่าแม้ว่าจะมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในการศึกษาเกี่ยวกับเมาส์ อาศัยอยู่เพียงไม่กี่เดือนอีกต่อไปและยังคงตายจากโรค

"นั่นไม่ใช่สิ่งที่กระตุ้นให้มาก" หนุ่มกล่าว "ยาเสพติดทำงานได้ดี แต่เขาก็ไม่ได้ผลดีเท่านี้" เขาและเพื่อนร่วมงานของเขาได้ตั้งข้อสังเกตไว้ในเอกสารของพวกเขาว่าเนื่องจากการขาดการออกแบบแบบตาบอดสีหรือกลุ่มควบคุมการทดลองโดยกลุ่มของกอร์ดอนไม่สามารถทำได้อย่างชัดเจน แสดงให้เห็นว่า lonafarnib มีประโยชน์อย่างมาก "ต้องมีแนวทางใหม่ ๆ อย่างชัดเจน" Young กล่าว "

ความเป็นไปได้ในการรักษาอื่น ๆ

การสนับสนุนจาก PRF กอร์ดอนและเพื่อนร่วมงานของเธอกำลังดำเนินการทดลองอื่น ในเด็ก 45 คนที่ทดสอบส่วนผสมของ lonafarnib, pravastatin และ zoledronic acid (Zometa, Reclast) ทั้งสองยาเสพติดยังแทรกแซงทางเดินที่นำไปสู่การสร้าง progerin

ปัจจุบันไม่มีการทดลองใช้ PRF ที่ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติม แต่กลุ่มนักวิจัยชาวฝรั่งเศสกำลังประเมินการรวมกันของ pravastatin และ zoledronic acid แต่ไม่ FTI - ในการทดลองขนาดเล็ก

ขณะเดียวกันลอร่าเพนนีกำลังรอโอกาสที่จะได้รับ Zoey ในการทดลองทางคลินิก กอร์ดอนกล่าวว่า PRF กำลังสำรวจความเป็นไปได้ต่างๆที่จะนำเด็ก ๆ เข้ามาในโครงการทดลองทางคลินิกรวมถึงการเปิดช่องเพิ่มเติมในการทดลองใช้ 45 คนซึ่งมีการลงทะเบียนเรียนปิดแล้ว

ความเป็นไปได้ในการรักษาอื่น ๆ ยังคงอยู่ในระยะ preclinical เช่นกัน

การศึกษาในหลอดทดลองที่เผยแพร่ใน

Science Translational Medicine

ในเดือนมิถุนายน 2011 ระบุว่า rapamycin - เรียกอีกอย่างว่า sirolimus (Rapamune) - อาจลดระดับ progerin ได้ Gordon กล่าวว่า PRF กำลังพิจารณาว่าจะก้าวไปข้างหน้าในการทดสอบความเป็นไปได้นี้หรือไม่

นอกจากนี้การศึกษาเกี่ยวกับเมาส์ที่ตีพิมพ์ในเดือนกันยายนพบว่า resveratrol - สารประกอบไวน์แดงที่ได้รับการตรวจสอบสำหรับเจ้าภาพ ของเงื่อนไข - อาจมีประโยชน์

การรักษาด้วยยีนยังคงเป็นไปได้ แต่อาจจะไม่ได้อยู่ในอนาคตอันใกล้กอร์ดอนกล่าวว่า "สิ่งเหล่านี้ทั้งหมดจำเป็นต้องได้รับการสำรวจ preclinically และจริงๆนำมาถึงจุดที่เราสามารถ ถามว่าเด็กอาจได้รับประโยชน์หรือไม่ "เธอกล่าว" เท่าที่หนุ่มสาวกังวลวิธีที่มีแนวโน้มมากที่สุดคือการขยับการผลิต prelamin A ไปยังโปรตีนอื่นที่เข้ารหัสด้วยยีนลามิเนต - ลาเท็กซ์นั่นเอง ความเป็นไปได้ที่กำลังถูกสำรวจโดยกลุ่มต่างๆได้รับการแนะนำโดยเพื่อนร่วมงานคนแรกของเขาที่ UCLA, Loren Fong, PhD

"ความคิดคือการพัฒนากลยุทธ์ในการ จำกัด การผลิตโปรตีนที่เป็นพิษนี้แทนการเปลี่ยนกลยุทธ์ lipid ดัดแปลงโปรตีน "หนุ่มกล่าว มีหลักฐานทางพันธุกรรมว่าถ้าคุณจะลดปริมาณของโปรตีนเหล่านี้ลงได้เพียง 50% คุณจะสามารถกำจัดโรคในหนูได้เกือบหมด " ความเป็นไปได้ของการรักษา Young ยังกล่าวด้วยว่าเขาเชื่อว่า progeria สามารถรักษาให้หายขาดได้ด้วยวิธีการอื่นที่ไม่ใช่การใช้ FTI

เขาไม่ได้คาดเดาว่าการรักษาอาจเป็นไปได้อย่างไร "ฉันสามารถจินตนาการว่าอาจมีการทดลองแนวทางใหม่ภายใน 2-3 ปี"

กอร์ดอนยังกล่าวอีกว่าเธอคิดว่าเป็นไปได้ที่จะรักษา progeria ซึ่งเป็นเป้าหมายที่สามารถบรรลุได้ในที่สุดหากความพยายาม "เรารู้ว่าเป้าหมายของเราคืออะไรเรารู้ว่าเราต้องทำอะไรบ้างตอนนี้และเราไม่เคยรู้มาก่อนเลยว่าเราได้ค้นพบการกลายพันธุ์ของยีนและเรารู้ว่าความเสียหายบางอย่างเป็นไปได้และกลับคืนสู่สภาพเดิมได้ กอร์ดอนกล่าวว่า "ลูกชายของแซมอยู่ในขณะนี้ 16.

" ฉันมองโลกในแง่ดีว่าถ้าเราเพียง แต่ทำงานอย่างไม่น่าเชื่อและค้นหาจิตใจที่ดีที่สุดในโลกที่จะคิดถึงเรื่องของโรคเบาหวานและได้รับความช่วยเหลือ บริษัท ยาเสพติดและทุกคนที่ต้องการช่วยเด็กเหล่านี้เราจริงๆสามารถมารักษา "เธอกล่าว

ทีม Zoey ซึ่งเป็นองค์กรระดมทุนที่ดำเนินการโดยครอบครัวของลอร่าเพ็นนีทำให้เกิดปัญหาดังกล่าวในช่วง 2-3 ปีที่ผ่านมาการบริจาค PRF มากกว่า 1 ล้านเหรียญผ่านการออกไปเล่นกอล์ฟเดินเล่นวิ่งสปินตันและกิจกรรมอื่น ๆ

และในขณะที่ Zoey กำลังรอการเข้าสู่การทดลองทางคลินิกครั้งต่อไปและความเป็นไปได้ในการรักษาเธอยังคงมีชีวิตอยู่เหมือนเด็กก่อนวัยเรียนอื่น ๆ

"เธอฉลาดมากและมีความสุขร่าเริงและช่างพูดและต่อสู้กับฉันและทุกสิ่งทุกอย่าง เป็นเรื่องปกติ "Penny กล่าวว่าต้องการให้แน่ใจว่าเราตระหนักดีว่าเด็กที่มี progeria นั้นเป็น" เด็กที่มีความสุขและเป็นปกติ "

ที่มา: Progeria: ความหวังสำหรับเด็กซึ่งยุคของตัวเองเร็วเกินไป